随着个体化医疗需求的增加，以及基因组测序技术快速进步和生物信息与大数据科学的交叉应用，精准医疗应运而生。它是以患者个体的诊断和治疗为基础，从基因和分子水平分析和验证疾病的发生和发展，从而准确地识别疾病的病因和药物作用的靶点，以达到最佳的治疗效果和最小的不良反应。
目前，精准医疗在肿瘤领域的地位日益凸显，辉瑞、诺华、安进等头部药企都布局了这一赛道。根据Mordor lntelligence公布的数据，2023年精准医疗市场规模达770.2亿美元。而不断增加的癌症病例数和未满足的患者需求等因素也在刺激市场增长，到2028年，精准医疗市场规模将达992.4亿美元。
Kura Oncology（以下简称Kura）就是一家精准医疗领域的生物技术公司，专注于研发用于治疗实体瘤和血癌的精准药物。公司的多元化产品线由针对癌症信号通路的小分子组成，其候选药物研发的重点是覆盖更广的患者群体并利用联合疗法防止肿瘤产生耐药性，最终为患者带来更好的治疗效果。
Kura成立于2014年，总裁兼首席执行官Troy Wilson博士是其领导者。在Troy Wilson的带领下，Kura迅速组建了一个优秀的领导团队和研发团队，力求以创新疗法突围精准医疗市场红海。仅一年后，Kura在美国OTCQB成功IPO。在十年的发展里，公司获得了百时美施贵宝、大力神资本以及EcoR1 Capital等明星资本的投资，在10轮融资中筹集到了10亿美元资金。
2015年，正值精准医疗的大潮在全球范围席卷的时期，Kura何以受到资本的青睐并且一路快速发展？
01 “站在前人的肩膀上”成长发展
Kura 10年的发展故事要从2007年开始讲起。
2007年，Kura的核心初创团队成立，其中包括Troy Wilson博士和美国国家科学院院士Kevan M. Shokat教授。这两位是具备丰富经验和专业知识的行业专家，在创立Kura之前，Wilson担任过多家生物技术公司的总裁兼首席执行官以及董事会成员；Shokat则参与了多家生物技术公司的创立，并在其中充当着技术合伙人的角色。
Kura的故事围绕Wilson和Shokat开始了。基于Shokat的研究，2007年，他们二人成立了围绕PI3K（磷脂酰肌醇激酶）通路的药物研发公司Intellikine（2011年被武田制药收购）。在随后的四年内，Intellikine将3种候选药物带至临床，用于治疗小淋巴细胞性淋巴瘤的小分子药物Duvelisib（度维利塞）于2018年经FDA批准上市。
2012年，在出售Intellikine后，Shokat基于他在加州大学旧金山分校（UCSF）的学术实验室所做的一些开创性研究，提出了成立一家新公司的想法，以研发共价抑制剂小分子药物靶向致癌蛋白KRAS G12C。因此，他们创立了Araxes Pharma。
“Araxes Pharma”这一名字是由Shokat提议命名的，它源于阿拉克斯河（Araxes）。Araxes经土耳其、亚美尼亚、阿塞拜疆和伊朗的河流，流经小高加索山脉南侧后，与库拉河（Kura）汇合，然后注入里海。此外，Shokat还被“Araxes”所吸引，因为它翻译为“A Ras”或简称“Ras”，RAS分子途径正是他在UCSF研究的重点。
而他们并没有止步于Araxes，而是沿着“河流”逆流而上，希望找到创新的“源头”。因此，不久后，他们创立了Wellspring Biosciences（Araxes Pharma的子公司）——“Wellspring”即创新的“源头”。
在此期间，Wilson和Shokat注意到了法尼基转移酶（FTase）抑制剂Tipifarnib（替吡法尼）。当时Tipifarnib是杨森制药在研的II期临床药物，已在一些癌症患者群体中证明了其有效性。Wilson和Shokatt认为可以使用适当的策略进一步优化Tipifarnib，因此，与杨森沟通后获得了许可授权，同时，结合先前两个公司的发展基础，Wilson和Shokat于2014年再次成立了新公司。
当给新公司命名时，他们希望能有一个体现Tipifarnib靶向KRAS蛋白“下游”癌症的能力的名称，因此，他们继续延续将河流比喻为RAS路径的想法。这一次，他们将目光转向Araxes的下游库拉河（Kura），并将新公司命名为Kura Oncology。
“Kura”有两个寓意：一方面，Kura从高加索山脉的北侧流出后，与南侧的阿拉克斯河汇合，寄寓着核心团队对KRAS蛋白的“下游”目标的兴趣。另一方面，Kura也是一个链接，将团队过去在肿瘤药物研发的道路上的努力与未来Kura即将在阻止驱动癌症的中央信号通路的发展联系起来。
基于Araxes和Wellspring的发展经验，以及在Wilson及其团队的推进下，Kura乘上了快速发展的列车，推出了两条全资拥有的小分子药物研发管线，且三个在研产品全部进入临床开发。Kura也因此获得了Scrip“2023年度最佳肿瘤药物研发进展奖”。
02 在研管线全部进入临床开发，靶向年度“明星”小分子
Kura重点研发Menin抑制剂和法尼基转移酶抑制剂（FTI），具体在研产品分别是：Ziftomenib、Tipifarnib、KO-2806。
● Ziftomenib
急性髓细胞性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是成人最常见的急性白血病，其中，KMT2A（KMT2A -r）重排和NPM1（NPM1 -m）突变是AML中常见的蛋白变化。研究数据显示，约5%—10%的AML患者存在KMT2A重排1，而约30%的AML患者存在NPM1突变2。
尽管有许多可用的AML治疗方法，且NPM1突变型AML患者对一线治疗的应答率很高，但患者预后仍然不佳，复发率高，并且NPM1突变常与其他疾病相关基因（如FLT3，DNMT3A和IDH1/2突变）共同发生，受共发突变影响，患者发生严重预后的概率增加。
数据显示，NPM1突变型AML患者在复发或难治情况下，中位总生存期（OS）为 6.1个月，12个月OS只有30%3。而KMT2A重排患者预后更差，按照当前标准护理治疗，患者耐药率和复发率较高，5年生存率低于20%4。
Ziftomenib是一种口服的选择性menin抑制剂，用于抑制menin与KMT2A/MLL蛋白复合体之间的相互作用，以治疗携带特定基因突变的AML患者。在临床前模型中，ziftomenib抑制了KMT2A/MLL蛋白复合体，并表现出强大的抗白血病活性。
临床试验数据显示，在20名接受2期推荐剂量（RP2D）ziftomenib治疗的NPM1突变型AML患者中，7名（35%）患者实现了完全血细胞恢复的完全缓解（CR）。值得注意的是，33%（2/6）的FLT3共突变患者和50%（4/8）的IDH1/2共突变患者接受ziftomenib治疗后实现了完全缓解。所有NPM1突变型患者的中位OS为8.2个月；不良事件（AE）发生率低，1/2级AE发生率为15%，3级AE发生率为5%。
凭借良好的安全性、耐药性和患者依从性，Ziftomenib已被FDA授予孤儿药物资格，用于治疗AML。并且，Ziftomenib也被猎药人网站（drughunter.com）评为2022年度十大“明星”小分子之一5。
● Tipifarnib
头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第七大常见癌症，根据全球癌症观察中心（Global Cancer Observatory）发布的数据，HNSCC每年约有89万新增病例和45万死亡病例，占据了约4.5%约癌症诊断和死亡病例数。其中，约有4%—8%的HNSCC患者存在HRAS基因突变。
尽管近年来治疗取得了一些进展，但HNSCC的预后仍然较差，尤其是在复发性或转移性患者中。数据显示，III期或IV期HNSCC患者的5年生存率仅约为15%—35%6。
Tipifarnib是一种口服的选择性FTI，用于治疗HRAS突变型HNSCC患者。它通过抑制法尼基转移酶催化的修饰过程，可阻碍HRAS蛋白定位在细胞膜上，从而抑制HRAS通路的信号传导。临床前研究显示，它在携带HRAS基因突变的癌症模型中显示出特异性抗癌活性。
其2期临床试验研究（AIM-HN）数据显示，在59位可评估的HRAS突变型HNSCC患者中，Tipifarnib治疗组客观缓解率（ORR）达30%，中位缓解持续时间（DOR）为5.6个月，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月。
目前，Kura正在推进Tipifarnib联合PI3K α抑制剂Alpelisib 1/2期剂量递增研究，用于评估该联合疗法在PIK3CA突变型HNSCC患者中的安全性和推荐剂量。
● KO-2806
KO-2806是一种有效的下一代FTI，旨在改善早期FTI候选药物的效力、药代动力学和理化特性，并通过联合疗法满足晚期实体瘤患者的治疗需求。
随着KRAS G12C抑制剂、TKI抑制剂和EGFR抑制剂等药物被成功研发，癌症患者获得有效的临床获益，但癌症获得性耐药性仍会发生，且仍有患者需求未得到满足。而KO-2806正是为了突破这一困境。
临床前数据显示，KO-2806 与不同类别的靶向疗法（包括TKI抑制剂、KRAS G12C抑制剂、KRAS G12D抑制剂）相结合，有可能克服或防止癌细胞对某些类别药物产生耐药性。
目前，Kura正在进行一项1期临床试验（FIT-001），以评估 KO-2806在成人晚期实体瘤患者中作为单一疗法和联合疗法给药时的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。近日，Kura宣布首位患者已接受给药。
03 市场规模突破2000亿元，国内精准医疗前景广阔
2015年2月，我国成立中国精准医疗战略专家组；3月，国家首次精准医学战略专家会议提出，到2030年前我国将在精准医疗领域投入600亿元。2016年《国家重点研发计划精准医学研究等重点专项2016年度项目申报指南的通知》发布，精准医疗学研究列为2016年优先启动的重点专项之一，并正式进入实施阶段。
2022年，国家发改委发布《“十四五”生物经济发展规划》提出重点围绕先进诊疗技术和装备、精准医疗、检验检测等方向，提升原始创新能力。我国精准医疗整体发展时间较短，但整体发展向好。
根据前瞻产业研究院发布的《全球精准医疗行业发展前景预测与投资战略规划分析报告》，2016—2022年，国内精准医疗行业市场规模年均增长率达到18.5%。2022年，这一市场规模突破2000亿元，同比增长14%左右。未来，我国精准医疗市场规模将保持增长态势。
而截至今年6月，国内精准医疗行业注册企业共4887家。其中，华大基因、诺辉健康、中源协和、迪安诊断等，它们是精准医疗领域中上游的企业，即提供精准预防和精准诊断服务，如细胞储存和治疗、基因检测和诊断、免疫诊断、分子诊断等。
未来，是否能产生更多聚焦精准医疗下游的企业，创新精准治疗药物，满足患者需求？我们拭目以待。
本文来自微信公众号“动脉网”（ID：vcbeat），作者：冯汝梅
