前言：前段时间市场比较好，导致在写文章上有点不积极，趁着最近市场调整以及中报陆续披露，重新让自己支棱起来，近期准备写几篇文章系统记录一下我对合成生物学和凯赛生物这家公司的一些想法，并分享一些自己一年来的研究成果。
凯赛生物是从去年11月开始关注的，随着碳中和成为时代的主旋律，叠加公司本身属于创新周期下的企业，有巨大的想象空间和潜力，未来又持续有预期和催化，是非常值得重点关注的企业。
主观感觉这个公司非常像三四年前的宁德时代，现在还在舞台边缘，但三四年以后极有可能会站在舞台的中央，成为聚光灯下的明星企业。当然这公司现在去看还存在不少的问题和短板，但我们可以以一个开放的心态去对他保持关注与跟踪。
作为 凯赛生物(SH688065) 的第一篇文章，最重要的还是先科普一下合成生物学的一些基本概念以及它的应用场景和未来想象空间。
首先，合成生物学它不是一个业务，而是一个学科，类似于物理、化学，未来它可能在二级市场形成一个行业或板块。合成生物学简单理解可以看成是生物工程，用生物发酵的方式生产材料，但它又不同于传统的生物发酵，是一套更加先进的系统工程。
这门学科在21世纪初才出现，是科学家尝试在现代生物学与系统生物学的基础上引入工程学思想和策略，诞生的具有高度交叉性的学科，是近年来发展最为迅猛的新兴前沿交叉学科之一。2020 年，诺贝尔化学奖颁给了两位对基因编辑技术有突出贡献的科学家Emmanuelle Charpentier和Jennifer A. Doudna。（顺便推荐一下Jennifer的新书《破天机：基因编辑及其控制演化的惊人力量》，有助于理解基因编辑工具CRISPR及其潜力）
另外推荐华安证券的研报《合成生物学——属于未来的生产方式》，里面对学科和行业进行了非常详细和深度的介绍。
合成生物学认为，生命的本质就是一个信息系统，如果把生命比作一台机器，DNA就是控制它的软件，如果这个软件被修改，这个机器就会按照新的程序去装配自己的硬件。例如克隆羊多利这件事里面涉及3只羊，但是多利长得最像提供细胞核的那只羊，因为细胞核里的DNA提供了装配多利的软件。合成生物学做的事情就是在DNA这个软件上做编程。
合成生物学的底层方法总结出来有3个，即工程思维、数据驱动和加速进化。
方法一：工程思维
合成生物学的底层逻辑在于地球上现存的所有生命都共用同一套代码，即DNA，所以只要能对DNA编程，理论上可以控制所有生命行为，但是DNA特别复杂，所以需要引入工程思维。工程思维即把复杂事物拆解成模块化和标准化。模块化是指把复杂系统拆成小的独立系统单独构建，再拼回去，类似于程序员先写单独的功能模块再组装。“标准化”就是给元件建立统一标准。因为DNA上的信息层级特别多，科学家很难去定义模块，于是科学家用“基因元件”，即基因的组成单位作为模块来认识和重构生物功能。解决标准化问题的是几个哈佛和MIT的工程师汤姆·奈特和德鲁·安迪，汤姆建了一个数据库叫“标准生物学组件登记库”（Registry of Standard Biological Parts）。这个库里面包含2万个以上的元件，而且还设计了一套标准的组装流程，能像拼乐高一样拼这些元件。所以工程思维即将生命按照模块化拆分，再按照标准化的方式装配。科学研究则主要围绕2个方面进行：一个是研究发现更多的元件，另一个是组装不同的元件拼出不同的东西。
方法二：数据驱动
合成生物学的成功率很低，因为合成生物对精度要求很高，一个碱基的差错，不只是功能不表达，甚至影响生命体的存活。另外除了精准，目前人类对生命的认知非常有限，合成一般就是把觉得靠谱的组装方式全部做出来，一个一个测试，因此用计算机建模先创造一个虚拟细胞，用它对猜想进行检测，然后再开始实验和测算可以大大缩短研发周期，此外还可以用人工智能帮助预测合适的组装方式，用机器学习分析复杂的细胞系统。这些都能降低生物合成的成本和错误率。
方法三：加速进化
如果人类想要的基因在地球上根本没有，那工程和计算机都排不上用场，需要回到生物学本身去解决问题，即“加速进化”。进化需要2个条件，一个是“基因突变”，一个是“自然选择”。加速进化就是人为的改变这两个条件，让生物加快进化速度。例如过去世界上的野生香蕉是没有果肉的，种子很硬，大洋洲的人类用了5000年的时间驯化香蕉，最终到16世纪得到了目前少籽、肉甜的香蕉。另外一种方式是诱变育种。X射线、紫外线属于诱导基因突变的物理因子，在X射线、紫外线等高能量射线的照射下会导致青霉菌基因结构发生改变，产生新的基因，新的性状，因此可以突变形成青霉素产量很高的菌株。再比如嘉必优量产的ARA初始技术来源于中科院十五大研究所之一的等离子体物理研究所，他们用离子束生物工程技术对来自高寒地区的高山被孢霉进行诱变，实现了ARA的高效制取。
基因诱变可以当作育种的一种算法，算力不错但是算法很笨，因为诱变的方向不可控，更多就是碰运气或者暴力破解。未来优化算法，科学家想出了更先进的三种方法：
（1）加速筛选，MAGE（MultipleXAutomated Genome Engineering）：简单来说如果要合成猛犸，需要40亿对碱基，从头开始合成非常麻烦。可以用近似猛犸象的基因组，比如大象，逐段把猛犸象的特征基因加到基因组上，通过反向工程把它制造出来。所以现在一种方式是把一些随机的DNA片段和大肠杆菌混合培养在一起，大肠杆菌会有一定概率把这些DNA片段吃进去，整合进自己的基因组里。大肠杆菌繁殖速度特别快，20分钟繁殖一代，基因上的一点点小的改变都会遗传给下一代。这样繁殖下去，一天就能繁殖72代。全部子代数量相当于全世界所有人脑细胞总量，而且它们的基因组千差万别，这样的进化尺度放在人类身上大概要1000年。发明这种方法的丘奇教授使用该方法用3天时间就让番茄红素的产量提高5倍。未来这种方式的突破，对晨光生物这种传统种植+植物提取物的企业将是巨大冲击。
（2）创建突变开关：MAGE每一轮只能引入一个DNA片段，也就只能造成一个位点的突变，这个位点通常只有几个碱基。为解决让多个位点同时突变，可以人为在基因组里插入了5000个本来不存在的“突变开关”，这种开关是一些特殊的DNA序列，当他们遇到某些催化酶，可以带动周围区域变得特别不稳定，只要开启这种催化酶，一瞬间就可以在酵母的基因组上引发5000次突变，用这种方法可以加速物种进化，并且可以通过改变环境来控制生物进化方向，获得一些极端性状。例如酿酒用酵母，如果酒精浓度太高会杀死酵母，所以传统酿酒方法很难酿出高度数的酒，但如果把开关打开，再把酵母扔进高浓度的酒精中，很快可以进化出新的酵母品种，它们能适应高浓度酒精。
（3）定向进化蛋白质：更进一步的方法是人为设计突变的方向，这个方法较为复杂。首先预测蛋白质的不同区域的功能，然后试着改改这个功能对应的DNA序列，再测试功能是否改变。这个方法最核心的特点是科学家的操作单位更底层了，深入到基因元件的内部去修改结构。由于蛋白质结构非常复杂，所以这种方法更需要大量的试错，更依赖于数据驱动。谷歌公司DeepMind（做Aplha Go的团队）开启新项目Alpha Fold去预测蛋白质。此外纳斯达克还有一家公司Codexis用这种方法设计上万种不同功能的蛋白质，用在食品、医疗多个领域。AI在基因编辑领域的应用美国还是走在了全世界的前面。
了解了合成生物学的底层思路，接下来我们可以看看合成生物学正在做些什么。
1.胰岛素
胰岛素过去只能从猪、牛的胰脏里提取，数量极少，成本很高。1吨猪胰腺只能提取100g胰岛素。1978年科学家将大肠杆菌的基因和人类胰岛素的基因合成在一起，让你大肠杆菌产生出人的胰岛素，1982年这项技术成功商业化，至此胰岛素惠及了大量糖尿病人。
2.建筑材料
Ecovative通过菌丝体 （蘑菇根部）以及农业废料生产出一种泡沫塑料，它可以代替聚苯乙烯泡沫塑料和聚苯乙烯类产品，并在多个领域应用。这张图片背景的那面墙就是通过蘑菇制造的。
3.人造肉
牛肉的构成包括蛋白质、脂肪、水。从化学组成来看，找到蛋白、脂肪的替代品，再加上少量微量元素，就是人造肉。其中脂肪可以用椰子油来替代，但这种人造肉吃起来不像牛肉，没有嚼劲，比如煎了没有独特的香气。因为牛肉蛋白很特殊，有大量纤维状的蛋白，所以牛肉才有嚼劲。Impossible Foods公司最终从小麦和土豆中找到了类似的纤维状蛋白，模拟了嚼劲。此外煎牛肉的香味是因为有血红素（牛血）的存在，Impossible Foods把血红素基因放进酵母里，用酵母合成，再加入肉饼中，这样口感就更接近真实的牛肉。按照这种生产方式生产，等量的牛肉可以节约80%以上的土地，少用90%以上的水和化石燃料。
4.角鲨烷
角鲨烷是一种天然保水剂，保水效果特别好，在人体皮肤表面可以和汗液混合成一层天然保护层，保持水分。传统生产方式只能从鲨鱼的肝脏里提取，生产1吨角鲨烷需要杀掉3000只鲨鱼，因此角鲨烷价格相对较高且供应不稳定，其用途通常仅限于奢侈品或大众市场产品配方中的少量成分，但现在完全可以在酵母里合成，Amyris公司就在做这样一件事。
5.龙涎香
这是非常名贵的香料，其实质是抹香鲸肠内分泌物的干燥品，有的抹香鲸会将其吐出来，有的则会从肠道排出体外，仅有少部分抹香鲸将其留在体内。人类为了龙涎香需要捕杀香鲸，但现在同样可以在酵母里合成。
6.蜘蛛丝
过去养蚕得到蚕丝，但是蜘蛛不能一起养，会互相厮杀，因此一直很难商业化。但蜘蛛丝强度可以达到钢筋的六倍，平时我们拉断蜘蛛网，蜘蛛网上每条线的直径只有千分之三毫米，如果把这个直径扩大到超过一毫米，一张蜘蛛网可以捕捉住一家飞机。Bolt Threads用酵母合成蛛丝，用于防弹衣等特种衣服。17年德国AMSilk公司和Adidas合作，想推出蜘蛛丝运动鞋，阿迪达斯声称，可生物降解的运动鞋比普通运动鞋轻15%，能给用户增加23%的平滑感和10%以上的缓冲力。虽然这个鞋后面就没有新闻了，但是，用生物合成的方式去做仿生纤维，部分取代尼龙、传统化纤也是这个领域非常重要的一个应用。
7.环境污染治理
①可降解塑料：塑料最初被发明出来就是为了替代金属的，性能优秀、可以改性并且价格便宜。人类需要一种具有塑料特性又可以快速降解的材料，在自然中有一个天然高分子材料叫PHA（聚羟基脂肪酸酯）。PHA被发现快100年，但由于成本是塑料的10倍，很难工业化应用。合成生物学可以把这个的生产成本降低。首先PHA是细菌用来存储能量的物质，相当于细菌的脂肪，想获取这个东西就是要让细菌变胖。一是改变细菌的决策机制，例如删除它的反馈控制元件，让细菌没有吃饱概念，有多少物质吃多少。二是改变细菌的代谢机制，物质进入细胞有三个用途，一是作为能量被消耗，二是转化为细胞的组成成分，三是用不掉的糖被存起来变为脂肪，即形成PHA。通过修改基因元件，降低其他两部分的代谢，让细胞维持基本生存，就可以加大PHA的储存。其他再做一些修改，可以将PHA成本下降50%，虽然价格还是比塑料贵5倍，但欧洲很多超市购物袋，大棚薄膜、医疗里都开始有一些应用。国内蓝晶微生物就在做这样一件事情。
②还可以通过加速进化的方式，日本科学家小田耕平在2016年第一次发现一种细菌，能降解PET细菌，只是降解速度很慢，40天才能降解0.04克塑料。目前各国科学家在着手加速这种细菌的进化，希望能进化出能快速降解PET的细菌。
③改造工程微生物，无机物最大的问题是不能被降解的，最典型的例子就是重金属污染，例如水稻喜欢富集镉，为解决富集镉的问题，科学家尝试合成一种工程微生物，但目前还在实验室阶段，除了科学的不确定性，具体应用有很多法律和伦理上的风险。
8.DNA存储信息
计算机用0和1存储信息，DNA用A、T、C、G四个碱基来存储信息，想存储一个信息，可以先把突变还原成0-1的二进制数据，再把数据对应转换成ATCG序列，然后用DNA合成技术合成序列，想读取信息对这段DNA测序即可。同时为了保障数据安全，存储信息的DNA通常选择干粉形式。这个方案的主要优点一是节约空间，DNA是四进制的，四进制信息密度要远高于二进制，1克DNA可以存储2.15亿GB数据，一块糖大小的DNA可以顶一个数据中心。二是节约能源，冷冻DNA基本没什么成本。三是存储时间久，能存至少500年，冷冻起来甚至能保存几千上万年，特别适合冷数据。这方面技术目前微软在进行商业化探索。缺点一是存储和读取速度很慢，磁盘存储是电磁信号，DNA存储是靠化学反应，200MB数据差不多要3周时间；二是价格昂贵，DNA合成一个碱基要0.04美元，200MB的合成需要6000万美元。现在天大化工学院的李炳志教授就在从事这方面的研究。
9.活体生物药（Living Medicine）
活体生物药最常见是酸奶，酸奶中的益生菌可以加强肠胃蠕动，而且是活的。美国Zbiotics开发一款微生物解酒药剂，原理是一种改造肠道微生物，把肝脏里解酒酶的基因元件加进去，吃下这个微生物药剂之后它可以在人体消化酒精前先帮人体消化酒精。Synlogic则研发了很多改造肠胃微生物治疗代谢疾病的药物，比如高血氨症；还研发了一种菌剂，可以定植在患者的肠道中，帮助患者代谢蛋白质。因为药是活的微生物，这些细菌会持续繁殖，所以一次用药长期有效。Synlogic还指望通过这个方法治疗如糖尿病等其他代谢性疾病。
10.抗癌药
沙门氏菌非常喜欢向癌细胞聚集，一个是沙门氏菌是厌氧细菌，癌细胞正好处于低氧环境，另一个是癌组织内部免疫细胞进不来，给沙门氏菌提供一个安全环境。但沙门氏菌这样反而让免疫细胞发现，并把癌细胞一并干掉。这种疗法在1890年被发现，但没有发展起来，主要是沙门氏菌也有毒性，治疗效果缺乏保证。但2017年有科学家研究通过基因编辑让沙门氏菌彻底无害，其次是给沙门氏菌加入信号弹功能，吸引体内巨噬细胞来吃掉癌细胞。目前这个研究方法进入细胞实验阶段。
11.其他前沿技术
人造碱基（不同于ATCG外的新碱基）；生物技术（高存储密度、低能耗、极高的并行运算能力）。
从海外合成生物学创新应用方向以及学术前瞻去看，这个领域具备极大的想象空间，特别是在碳中和背景下将发挥更加重要的作用。同时也因为其对基因进行编辑，目前还存在非常多伦理问题的争议，也再被法律政策强监管着。
在时代与产业的大背景下，即使不投资凯赛生物，也可以把它作为合成生物学领域的一个重要观测点，帮助我们对合成生物学保持视野，以便发现未来更具想象空间的投资机会。
作者：归纳与演绎
来源：雪球
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